대성당은 로마 황제 콘스탄티누스 1세가 주도하여, 성 바오로가 순교하고 묻혔다고 전해지는 장소 위에 세워졌다. 성 바오로의 신봉자들은 성 바오로의 무덤 위에 ‘cella memoriae’라 불리는 기념관을 건립하였다. 최초의 건물은 발렌티니아누스 1세의 치세 때 확장되었다.
386년 황제 테오도시우스 1세 치세에 중랑(中廊)과 더불어 네 개의 측랑(側廊)과 익랑(翼廊)이 추가되면서 대성당을 좀 더 크고 아름다운 대성당이 지어졌다. 모자이크 작업 등은 성 대 레오 1세 교황의 재위 때까지 끝마치지 못했다. 5세기까지 산 파올로 푸오리 레 무라 대성당은 옛 성 베드로 대성당보다 규모가 더 컸다. 기독교 시인 프루덴티우스는 황제 호노리우스의 치세에 보았던 몇몇 기념물들의 화려함과 표현이 풍부한 선들에 대해 설명하였다. 산 파올로 푸오리 레 무라 대성당은 5세기 오스티아의 순교자들이었던 성 타우리노와 성 헤르쿨라노에게도 봉헌되었으며, ‘세 분 주님 대성당’이라는 뜻의 ‘트리움 도미노룸 대성당(basilica trium Dominorum)’이라고 불렸다.
성 대 그레고리오 1세 교황(590-604) 치세에 대성당은 다시 광범위하게 수정되었다. 성 바오로의 무덤 위를 일직선으로 덮은 제대를 한층 높여 치장하였다. 무덤 위에 세워진 제대로 말미암아 성 바오로의 무덤에 접근하는 것이 허용되었다. 그 기간에 대성당 근처에 성 아리스토 수도원과 성 스테파노 수녀원 등 수도원 두 곳이 생겼다. 교황 성 심플리치오는 로마의 명의본당에 사제들을 임명하여 대성당들에서 일주일간씩 교대로 근무하도록 하였다. 그러는 동안에 산 파올로 푸오리 레 무라 대성당의 사제와 수도원들이 이를 거부하였다. 교황 성 그레고리오 2세는 이러한 대성당 측의 주장을 받아들여 예전에 대성당을 관리하던 수사들을 복직시켰다.
아우렐리아누스 성벽 밖에 있는 대성당은 9세기 사라센의 침략으로 손상되었다. 이에 교황 요한 8세는 대성당과 수도원, 소작농들의 거주지에 요새를 쌓아 요아니스폴리스(이탈리아어로는 조반니폴리)라는 이름의 마을을 구성하였다. 이 요새는 1384년 지진으로 완전히 무너지기 전까지 존재하였다.
937년, 클뤼니의 성 오도가 로마에 오자 로마의 귀족인 스폴레토의 아벨릭 2세는 그의 신도들에게 수도원과 대성당을 맡겼으며 성 오도는 몬테카시노의 발두이노를 대신하였다. 교황 성 그레고리오 7세의 치세에 수도원의 수도원장과 아말피의 판탈리오네가 대성당에 콘스탄티노폴리스 출신 예술가들이 제작한 청동 문들을 바쳤다. 대성당은 교황 마르티노 5세에 의해 몬테카시노 연합체의 수도자들이 맡았다가 대수도원의 자치 수도원장이 맡았다. 그 후 수도원장의 사목권은 치비텔라산파올로, 레프리냐노, 나차노 교구의 모든 성당까지 확대되었다. 하지만, 로마의 산파올로 교구는 교황대리 추기경의 사목권 아래 있었다.
수도원의 아치 있는 회랑은 1220년에서 1241년 사이에 세워졌다.
1215년부터 1964년까지 대성당은 알렉산드리아의 라틴 총대주교좌 성당이었다.1823년 7월 15일, 지붕용 납판자를 수리하던 일꾼의 과실로 화재가 일어났다. 결국, 대성당의 대부분이 소실되었다. 이전까지 산 파올로 푸오리 레 무라 대성당은 로마에 있는 모든 성당 가운데 유일하게 르네상스 이전의 화가의 작품을 무려 1435년 동안 유지하고 있었다. 곧 전 세계가 대성당을 복구하는 일에 동참하였다. 이집트의 총독은 설화 석고로 만든 기둥들을 보냈으며, 러시아의 황제는 희귀한 공작석과 청금석을 감실의 재료로 보냈다. 테베레 강 편에서는 주요 외관 작업이 진행되었으며, 이탈리아 정부에 의해 복원이 완료되었다.
대성당은 1840년에 재개장되었다. 그러나 그로부터 15년이 지나고 교황 비오 11세와 쉰 명의 추기경들이 대성당에 입당하고서야 제 기능을 하였다. 1891년 4월 23일, 포르타 포르테세에서 폭발이 일어나 스테인드글라스들이 파괴되었다. 20세기 초에는 칼데리니의 디자인으로 정면에 보강공사가 진행되었으며 조각가 오비치의 성 바오로 석상이 세워졌다.
2005년 5월 31일, 교황 베네딕토 16세는 수석사제가 대성당을 담당하도록 하라는 지시를 내렸다. 같은 날 이탈리아의 안드레아 코르데로 란자 디 몬테제몰로 수석사제가 대성당의 첫 수석사제로 임명되었다.
